Capitán de la guardia pretoriana de Diocleciano, hombre de confianza del emperador, se dedicó desde su importante lugar en el palacio imperial a sostener en la fe a los cristianos durante la persecución, salvando a muchos y alentando a otros cuando iban al suplicio. Denunciado como cristiano, el emperador mandó a sus propios soldados que lo ataran desnudo a un árbol y lo mataran a flechazos. Sin embargo Sebastián logró salvar su vida y cuando se restableció fue al palacio y enrostró al emperador su proceder. Este inmediatamente lo mandó decapitar. Era el año 288. Numerosas obras de arte pictórico medieval se han inspirado en el episodio de San Sebastián asaetado.
Fue elegido papa el 10 de enero del año 236, en una asamblea del clero y del pueblo cristiano de Roma, luego de las divisiones originadas por Hipólito. Gobernó la Iglesia durante 14 años, aportando una estructura organizativa a la Iglesia de Roma. La dividió en siete zonas, al frente de cada una de las cuales puso a un diácono, quien se encargaba de instalar enfermerías y albergues donde las viudas y los pobres recibían el socorro de la Iglesia. Hizo trasladar desde Cerdeña el cuerpo de San Ponciano, papa y mártir. Ordenó escribir las Actas de los mártires, con lo que legó a la posteridad un tesoro histórico incomparable. Víctima de la persecución de Decio, sufrió el martirio el año 250.