Junto con un equipo de investigadores de la Universidad de Notre Dame, en EEUU, dos científicos argentinos descubrieron una nueva clase de antibióticos para hacer frente a las bacterias resistentes, una de las máximas amenazas a la salud pública mundial. El nuevo compuesto, perteneciente a una nueva clase de antibióticos denominados oxadiazoles, puede administrarse por vía oral y demostró ser efectivo para tratar ratones infectados con el microorganismo Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM). Aguarda ahora las pruebas clínicas para evaluar el uso en seres humanos.

“Desde 1962, año en que aparecieron las quinolonas, hasta 2000, que surgió el linezolid, no se descubrió ni salió al mercado ningún antibiótico de estructura novedosa, sino que se generaron variantes de compuestos ya conocidos, como los betalactámicos.

Estas tienen algunas porciones diferentes en su estructura química, pero su mecanismo de acción es el mismo”, señala a DocSalud.com Sebastián Testero, investigador adjunto del CONICET y miembro del Instituto de Química de Rosario.

Su aporte para el descubrimiento del oxadiazol, cobra suma relevancia luego de que la OMS difundiera su reporte Resistencia a los antimicrobianos: informe mundial sobre la vigilancia, que señala que la resistencia ya no es una amenaza para el futuro, sino una realidad que puede afectar a cualquier persona de cualquier edad en cualquier país.

Testero se formó en la Universidad Nacional de Rosario y luego se radicó durante cuatro años en EEUU, para realizar una estancia de posdoctorado. Como miembro del laboratorio de Shahriar Mobashery, en Notre Dame, y en colaboración con el grupo de Mayland Chang, inició la búsqueda de nuevas sustancias con actividad antimicrobiana mediante un procedimiento de screening virtual. Así pudieron identificar y generar el oxadiazol, y probar su eficacia en animales, trabajo que publicaron en febrero de 2014 en la importante revista científica Journal of the American Chemical Society.

El mecanismo de resistencia de la bacteria SARM involucra a una proteína llamada PBP2a, que le permite a este microorganismo “protegerse” del efecto de los antibióticos betalactámicos. Aquellas sustancias capaces de bloquear la actividad de PBP2a, podrían volver a la bacteria susceptible al tratamiento. “Como la estructura de PBP2a se pudo determinar por una técnica llamada cristalografía, nuestro trabajo consistió en evaluar 1.200.000 compuestos por métodos computacionales y organizarlos en un ranking, donde en los primeros puestos se ubicaban aquellos que podían unirse mejor a esta proteína”, explica Testero.

En la siguiente etapa del trabajo, el equipo de químicos, entre los cuales se encontraba Testero, fabricó en el laboratorio 20 moléculas que eran candidatas a inhibir el funcionamiento de PBP2a. Una vez que estas estuvieron disponibles, el equipo las utilizó para evaluar su actividad antimicrobiana en ensayos in vitro.

Para esto, seleccionaron bacterias que tienen importancia médica, ya que producen infecciones difíciles de tratar. “De esta manera, encontramos que uno de los compuestos tenía una actividad leve contra un grupo de bacterias, entre ellas, SARM –detalla Testero y agrega–. Decidimos entonces hacer modificaciones químicas a la estructura de base y tuvimos la suerte de que uno de los compuestos resultantes fue muy activo”.

Los científicos sintetizaron nada menos que 370 compuestos. En simultáneo, continuaron las pruebas in vitro y a las sustancias con mayor acción antimicrobiana las probaron luego in vivo. “Con los mejores compuestos, se salvaba la mitad de los ratones. Esto es algo promisorio”, destaca Testero. Asimismo, recalca: “Ya avanzado el estudio, vimos que estos compuestos se pueden administrar por vía oral y se absorben en casi un 100%, que es una característica importante”.

En cuanto a la posibilidad de que este avance pueda llegar al uso médico, el científico rosarino aclara: “Como aún no se probó en seres humanos, no se sabe si el efecto podría ser comparable. Nuestro descubrimiento está patentado por la Universidad de Notre Dame. Ahora viene un procedimiento largo: los ensayos clínicos incluyen cuatro fases y pueden llegar a durar 10 años. Además, hay que tener en cuenta que no todas las drogas que se prueban terminan por salir al mercado”.

Otra estrategia contra la resistencia
La rapidez con que las bacterias desarrollan mecanismos para resistir el efecto de los antibióticos es el mayor desafío que enfrentan los científicos que trabajan en este campo. “Intentamos buscar nuevos blancos, por ejemplo, otras proteínas que puedan ser candidatas para el diseño de drogas que las inhiban”, explica Leticia Llarrull, investigadora adjunta del CONICET que trabaja en el Laboratorio de Metaloproteínas del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario.

Como parte del grupo de investigadores de Notre Dame, ella colaboróen la evaluación de la actividad biológica del oxadiazol y, además, en 2013 publicó en la revista PNAS una estrategia alternativa para devolver a las bacterias SARM la sensibilidad a los antibióticos betalactámicos. De este estudio participó también el grupo español que dirige Juan Hermoso.

“Los compuestos como el oxadiazol van dirigidos a una porción de la proteína PBP2a que se llama sitio activo. Pero ahora descubrimos otro sitio, que se llama alostérico, que influye en la actividad de esta molécula, aunque está muy lejos del sitio activo. Cuando un compuesto se une a esta región, produce un cambio en el sitio activo de la proteína que permite que el betalactámico pueda inhibirla.

Es decir, la proteína que habitualmente es resistente a este antibiótico recupera su sensibilidad–explica Llarrull y anticipa–. Si encontramos compuestos que hagan que la proteína se abra y el antibiótico se una, le podremos devolver a esta droga su eficacia, al administrarla junto con el inhibidor”. Hoy se usan ya este tipo de estrategias, por ejemplo, de administración conjunta de penicilina con ácido clavulánico.

Si bien Testero y Llarrull mantienen el vínculo científico con EE UU, desde 2012 llevan adelante sus propias líneas de investigación en Argentina. “Queríamos regresar al país por cuestiones afectivas y, también, porque hacer un posdoctorado allá nos permitió ver la muy buena formación que adquirimos en la Universidad Pública y en los grupos de investigación donde hicimos nuestros doctorados. Uno quiere intentar retribuir los conocimientos adquiridos”, afirma Llarrull.

Por otra parte, acerca de la experiencia en el exterior, estos profesionales consideran que es una parte de la formación que, en principio, la mayoría de los investigadores debería tener, para ver cómo se hace ciencia en lugares de primer nivel. “Te abre la cabeza a otras formas de trabajar, con otros tiempos y recursos. También te permite tener contacto con gente que piensa diferente”, destaca Llarrull.

Hoy, ella trabaja en el laboratorio de Alejandro Vila, donde colabora con proyectos de este científico y, además, dirige de manera exclusiva una línea para la identificación de nuevos blancos para SARM. “Busco estudiar las proteínas con las que la bacteria detecta al antibiótico en el medio y que llevan a que luego se induzca la resistencia”, resume. Esta tarea la lleva adelante junto con Testero, que se ocupa de la síntesis de los compuestos modificados que usan para esta búsqueda.

“Si nosotros logramos apagar ese mecanismo, podemos hacer que las bacterias no se den cuenta de que la penicilina está presente y, por lo tanto, no desarrollen resistencia. Es otra forma de devolver la actividad a los betalactámicos”, añade Testero, que colabora, además, con el grupo que dirige Ernesto Mata.

Recientemente, Llarrull y Testero obtuvieron, a través de un programa bilateral entre el CONICET y los Institutos Nacionales de la Salud de EE UU (NIH, por sus siglas en inglés) un subsidio de dos años que financia recursos de investigación y viajes para ir a trabajar por períodos de un mes a Notre Dame. De esta manera, aspiran a lograr nuevos avances para la lucha contra la resistencia bacteriana desde la Argentina.

Fuente: Doc Salud

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